结直肠癌的预防与随访

  

  结直肠癌(Colorectal Cancer, CSC)是人类最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率分别居所有癌症的第三位和第四位。据统计,2008年全世界CRC发病123.4万例,死亡60.8万例;其中男性发病66.3万例,占全部恶性肿瘤的10%,位居第三;女性发病57.1万例,占全部恶性肿瘤的9.4%,位居第二。男性发病比例显著高于女性,男女发病比例为1.4:1。2008年我国CRC发病22万例,死亡10.9万例(http://globocan.iarc.fr)。

  60%的CRC病例发生在发达国家,发病率最高的国家为澳大利亚/新西兰。CRC具有明显的地域分布差异性,其发病率高低可达25倍。我国原属于CRC低发国家,但近年来,大肠癌的发病率在中国呈逐年上升趋势,发病率在所有肿瘤发病率中排名第5位,大城市CRC发病率每年递增的速度甚至比全球年均递增的速度还高。CRC年龄标准化的死亡率持续升高,而不像某些肿瘤,如肺癌、肝癌、胃癌,其死亡率近年来呈下降趋势。

  究其原因可能部分与国人生活水平上升,生活习惯日益西化有关。CRC属于可预防、部分可治愈、大部分可通过治疗延长生存时间的恶性肿瘤。但由于CRC早期症状不明显,就诊时大部分已属中、晚期,一旦发生转移或复发,其预后将极差。因此,CRC的预防和后期随访研究亟需引起我们的重视。

  一、结直肠癌的预防

  并不是所以癌症都可以通过现有的手段就能达到降低疾病发病率和病死率的目的。目前,时间上仅有两种癌症被公认为可通过现有的、适当的干预手段来达到降低病死率目的,一为宫颈癌,另一个就是CRC。对于CRC的干预效果,美国是个非常好的例子。美国自20世纪70年代中期便开始了诊断CRC的防治工作,主要是通过健康教育改变国民不良饮食生活习惯、改进CRC治疗方法和开展筛查等。

  2010年初,美国癌症协会和北美癌症等级联合会共同在《Cancer》杂志上发表了一篇令人振奋的报道,指出全美21世纪初的CRC发病率和病死率较20世纪70年代中期分别下降了22%和26%,而引起发病率下降的原因中,一半是因为人们生活习惯的改变,CRC危险因子暴露度的降低;另一半则是因为开展了CRC筛查。而病死率降低的26个百分点中,有14个百分点来自干CRC筛查,其他9个百分点和3个百分点分别来自于CRC危险因子暴露度的降低和治疗的改进[3]。

  CRC的预防分为两个层面:一是一级预防,病因预防;二是二级预防,主要是筛查。

  1、结直肠癌高危因素

  虽然CRC的真正病因尚未明确,但是对其发病的危险因素已有较深入的研究国内20多年的研究认为CRC是由环境、饮食以及生活方式与遗传因素协同作用的结果。

  1.1饮食因素

  高脂饮食、摄入过多动物蛋白特别是红肉过多,是CRC致病的主要危险因素[4,5]。研究表明红肉类蛋白的摄入导致CRC发生主要与肉类的处理方式有关,高温处理的肉类容易生成致癌物质杂环胺,杂环胺的摄入提高了CRC的发病率,调节杂环胺代谢酶的基因突变也与CRC发病相关。高脂肪饮食最可能的致癌机制是增加了胆汁酸的排泄,最终增加了结直肠黏膜对毒素和癌促进剂的接触。

  饮食纤维质能抵抗体内消化酶的降解,主要成分为非多糖类,存在于蔬菜、水果、谷物等。纤维质使粪量多而稀释结肠内致癌剂;纤维质能吸附胆汁酸盐(CRC促进剂):纤维质被细菌酵解产生短链脂肪酸而降低pH,不利于癌细胞生长。大样本量的研究证实,高纤维素饮食与CRC的发生呈负相关,两项研究分别来自多个欧美医学中心,分别纳入入选者33,971名(3591例罹患腺瘤)和519,978名,结果示高纤维素饮食可分别使CRC风险降低27%和40%[6,7]。

  吸烟者腺瘤样息肉增多,新近亚太CRC工作小组在无症状的395名吸烟者中发现了91例结直肠肿瘤和24例进展性腺瘤,在452名不吸烟者中仅发现了76例结直肠肿瘤和15例进展性腺瘤。由此认为吸烟者罹患结直肠肿瘤的风险约为非吸烟者的1.5倍,罹患进展性腺瘤的风险约为非吸烟者的1.9倍。

  此外试验验证明,饮食中A、C、E及硒、钙均有益于防癌,尤其是钙的摄入有益于女性结肠癌的预防。尽管目前对叶酸预防CRC的价值仍存在争议|[8-10],但总体而言,早期无腺瘤时使用叶酸有预防CRC的作用;但对已出现的腺瘤或腺瘤摘除后预防再发的作用不确定|[11,12]。肥胖和缺乏体育锻炼负相相关,对照研究显示总能量摄入同结肠癌的危险性呈正相关。

  1.2疾病因素

  肠道慢性炎症、息肉、腺瘤、克罗恩病等慢性疾病可以癌变。据估计大约3%~5%的慢性溃疡性结肠炎发生结肠癌,其病史20年癌变率为12.5%,30 年时达40%。有人认为,约15%~40%结肠癌起源于结肠多发性息肉,其癌前期病程为5~20 年,家族性腺瘤性息肉病患者25 岁时腺瘤恶变率为9.4%,30 岁时为50%,50 岁以前几乎100%恶变,中位恶变年龄为36 岁。腺瘤也会癌变,其癌变率与腺瘤大小、病理类型、有无蒂、不典型增生程度等相关,腺瘤<1 cm,癌变率<2%;腺瘤>3 cm,癌变率超过40%[13]。克罗恩病癌变率比慢性溃疡性结肠炎低,但远高于普通人群4~20倍。克罗恩病癌变约有10%为多发性,因此预后较差[14]。此外有统计显示:慢性腹泻,粘液血便;精神刺激史;胆囊切除术史;阑尾炎术史;阑尾炎病史;便秘史;家族肿瘤史;饮水不洁史;红烧鱼史;导泻药史也是CRC的高危因素[15]。

  1.3遗传因素

  虽然多数患者为散发,亦有15%患者有遗传基础。有结直肠癌家族史的人比一般人群患结直肠癌危险性高,父母有结直肠癌的人患该病的危险性比一般人群高2倍,且年龄明显降低。从双胞胎的对比研究中得出,散发性结直肠癌中遗传因素的贡献达35%,结肠癌先证者一级亲属发生结直肠癌的累计危险度比直肠癌先证者的一级亲属高2倍。在有家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)和遗传性非息肉病性结肠癌(hereditary

  nonpolyposis colon cancer,HNPCC)史的家庭中,与患者有血缘关系的亲属是患结直肠癌的高危人群,因为二者皆为常染色体显性遗传。

  2、一级预防措施

  有人认为80%的肿瘤与环境因素和不良生活习惯有关,CRC也属于其中之一。此外结直肠癌多以腺瘤开始,发展过程较长,如能及早发现癌前病变并予以去除,可以有效预防癌的发生。因此对CRC的一级预防不仅包括不良生活习惯改造及可能的化学预防;还要包括针对腺瘤初发的一级预防和预防腺瘤内镜下摘除后再发的二级预防。

  2.1改善不良饮食及生活习惯,包括

  ①改善饮食结构,增加膳食纤维的摄入;

  ②适当补充钙剂和维生素D;

  ③对血叶酸水平较低者,可适量补充叶酸;

  ④戒烟;⑤积极参加体育活动,控制体重,防止肥胖。

  2.2化学预防

  结直肠肿瘤的高危人群(>50岁。特别是男性、有结直肠肿瘤或其他肿瘤家族史、吸烟者、超重、有胆囊手术史、血吸虫病史等),可考虑予阿司匹林等非甾体消炎药(non-steroid anti-inflammatory drugs,NSAIDs)和选择性环氧合酶-2 (cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂治疗[16];但需注意药物的不良反应。。美国哈佛医学院麻省总医院Chan等[17]的前瞻性研究不仅肯定了阿司匹林对CRC的预防作用,且提出了阿司匹林产生预防作用的服用年限和使CRC风险降至最低的剂量,即须至少连续服用6年,剂量为325 mg, 2次/d。

  2.3积极治疗癌前疾病

  结直肠癌癌前病变较为明确,主要有腺瘤、家族性腺瘤性息肉病、溃疡性结肠炎,如能在早期去除这些病变,可望大大减少结直肠癌的发生。多数的研究认为80%以上的大肠癌是发生在先存的腺瘤基础上。因此检查发现的腺瘤均应摘除,以预防日后大肠癌的发生。

  结直肠腺瘤(colorectal adenoma,CRA)是CRC最主要的癌前疾病。进展性腺瘤或称高危腺瘤(advanced adenoma)的危险性较高。具备以下3项条件之一者即为进展性腺瘤:

  ①息肉或病变直径≥10 mm;

  ②绒毛状腺瘤,或混合性腺瘤中绒毛样结构>25%;③伴高级别上皮内瘤变者。内镜下摘除CRA尤其是进展性腺瘤,可一定程度上预防CRC的发生,但CRA有明显的再发倾向。早期学者普遍认为内镜下摘除CRA和内镜随访可使CRC的发生率下降75%以上,但近期有研究发现该法并不尽如人意。

  Martinez等对9167例CRA摘除术后患者平均随访4年,发现46.7%的患者CRA再发,11.2%演变为进展性CRA,0.6%演变为CRC。某些CRA摘除后的3年再发率高达40%~50%。来自我国5个医疗中心的研究结果表明,进展性CRA摘除后1年再发率高达59.46%,5年再发率为78.07%。

  因此CRA摘除术后也因进行相应的随访,进展性腺瘤患者应在3~6个月后再次行结肠镜检查;其他息肉患者应在1~3年后再次行全结肠镜检查(随访如图1[20])。预防腺瘤摘除后再发可考虑采用药物NSAIDs和选择性COX-2抑制剂。补充钙剂和维生素D|、高纤维素饮食、肠道代谢物短链脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA)亦可能有一定预防作用。

  3、CRC的筛查,二级预防的目标是早期发现、早期诊断、早期治疗癌前病变和早期癌。一般来说,一种癌症能经过早诊、早治达到降低病死率的目的,需要满足两个条件。首先,要有简便有效的检查手段;其次,检测出癌前病变或早期癌后,可以用有效的干预措施治疗癌前病变(如结直肠腺瘤可通过结肠镜检查被发现,并可在结肠镜下作摘除治疗),对发现的早期癌症,可以通过有效的治疗措施来降低癌症的病死率。

  CRC在早期阶段被诊断出来,生存率会大为改善。早期CRC手术后5年生产率可达90%以上,而晚期则不足5%。然而,CRC早期得到确诊的只有5%,,60%~70%的CRC患者被发现时已是中晚期,且术后复发率高达30%,所以提高早期诊断率是提高CRC患者生存率的关键。

  美国癌症协会( American Cancer Society,ACS)、美国胃肠病学会(American College ofGastroenterology,ACG)、联邦大肠癌协作组(U.S.Multisociety TaskForce on Colorectal Cancer)、美国综合国家癌症网(National Comp Rehensive Cancer Network,NCCN)等,各自发布了大肠癌筛查指南。此外,英国、加拿大及新加坡、韩国等也有各自的筛查指南。在欧州的37个国家中有23个国家建立了结直肠癌筛查的国家指南。我国中华医学会消化病学分会2011年10月制定了中国结直肠肿瘤筛查、早诊早治和综合预防共识意见。

  NCCN结直肠癌筛查指南按照结直肠癌患病危险程度将人群分为3组。

  1、一般危险人群:指50岁及50岁以上没有结直肠腺瘤病史、没有炎症性肠炎病史、没有结直肠癌家族史的人群。

  2、较高危人群:指有结直肠腺瘤M广基锯齿状息肉、结直肠癌病史、60岁前有子宫内膜癌和卵巢癌病史、或有炎症性肠炎病史,或有结直肠肿瘤阳性家族史的人群。

  3、遗传性高危人群:指在50岁前有结直肠癌病史、或有结直肠癌家族聚集现象的家族史、或有遗传性非息肉病性结肠癌(hereditary nonpolyposiscolon cancer,HNPCC)家族史、或有结肠腺瘤性息肉病(APC)基因相关性息肉病(包括经典的FAP、轻型FAP、Gardner综合征和Turcot综合征等)的病史或家族史的人群。

  现有证据表明结直肠癌筛查可以降低死亡率,目前约有60%的50岁及以上的美国人进CRC行筛查。2012年美国医师学会(ACP,American College of

  Physicians)的新签发的指南建议在所有成年人中个体化评估结直肠癌的风险,其核心内容包括:

  1、临床医生应该对所有成人进行个体化的结直肠癌风险评估。结直肠癌发病和死亡的危险因素包括老年人,黑色人种,息肉、炎症性肠病、结直肠癌的病史,结直肠癌的家族史。

  2、在一般危险的成人中,临床医生应该在50岁开始结直肠癌的筛查;在高危成人,应该在40岁开始筛查;或者在最年轻的患病亲属确诊结直肠癌时的年龄的10年前开始筛查。在这些人群中,从结直肠癌早期检出而导致的减少死亡的潜在获益超过了筛查的潜在风险。

  3、一般风险的患者应接受的筛查包括粪便检测,可弯曲乙状结肠镜,或者光纤结肠镜检查。高危患者应该接受光纤结肠镜检查。获益,风险,和特殊筛查检测的可用性以及患者的偏嗜,将影响筛查检验的选择。对于超过50岁的一般风险的成人,建议筛查间隔为结肠镜10年,可弯曲乙状结肠镜、虚拟结肠镜和双对比钡灌肠为5年,粪便潜血检测为1年。

  4、因为潜在风险超过潜在获益,对于超过75岁的老人或者预期生存少于10年的成人,临床医生应该终止结直肠癌的筛查。

  而对于遗传性的高危人群,如确诊HNPCC的人群,NCCN结直肠癌筛查指南特别指出,应在其20~25岁或其家系中最早诊断此疾病年龄的前10年开始结肠镜检查,监测开始的时间越早越好,每1~2年重复1次。对于确诊HNPCC的妇女,在25~35岁还要每年进行阴道超声检查或子宫内膜冲洗。cancer,HNPCC),也称Lynch综合征,占结直肠癌发病总数的2%~3%。其发病机制主要是由于DNA错配修复基因(主要是MLHl,MSH2,MSH6,PMS2)突变导致,携带一个HNPCC突变基因的个体终生结直肠癌的危险度为80%。

  HNPCC的主要临床特点为肿瘤发病年龄早,通常在50岁前发生结肠癌,好发于近端结肠(盲肠、升结肠和横结肠),有同时或异时原发性结肠癌,且常见肠外恶性肿瘤,肠外恶性肿瘤最常见的部位是子宫内膜,其次是胃、小肠、肝胆系统、上泌尿道和卵巢等。HNPCC的主要危险是以常染色体显性遗传方式传给子代,尤其是一级或二级亲属好发结肠癌。HNPCC临床预后较好,早期发现、早期治疗将极大改善患者的预后。对怀疑HNPCC患者,应进行分子诊断,遗传检测。

  我国中华医学会消化病学分会制定的中国结直肠肿瘤筛查、早诊早治和综合预防共识意见认为:

  ①目前结直肠肿瘤的血清学诊断(如CEA和CAl25、CAl9―9等肿瘤抗原标记物)仍缺乏灵敏、特异的方法。

  ②粪便隐血试验(FOBT)阳性仅提示需进一步检查,并非确诊手段。粪便DNA和转铁蛋白(transferrin,TRF)检测对诊断结直肠肿瘤的意义有限。但有助于结直肠肿瘤的筛查。

  ③临床可采用气钡灌肠双重对比造影作为结直肠肿瘤的辅助检查手段,但其诊断价值不如内镜。CT结肠成像(CT colonoscopy。CTC)属无创性检查。对不能耐受结肠镜检查者有独到优势,但其早期诊断价值有限。

  ④结肠镜配合病理检查是诊断结直肠肿瘤的标准方法。肠道准备充分、退镜时仔细观察,可有助于提高结直肠肿瘤的检出率。早期CRC的内镜下形态分为2种基本类型。即隆起型和平坦型。内镜下发现平坦型病变者建议不要取活组织检查。

  二、结直肠癌的随访

  人们已经认识到胃肠道恶性肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗和加强综合治疗是提高疗效的两个重要环节。随着手术及麻醉技术的进步,结直肠癌的切除率和根治率逐渐得到了提高,结直肠癌的总体生存率也不断得到改善,其1 年生存率为92.3%,3 年生存率为73.9%,5 年生存率为65.1%,10 年生存率为57.5%[26]。但研究表明,有30%~40%CRC患者会发展为转移性CRC,约1/3的患者会死于复发[28]。如能采取有效措施防止复发和及时发现复发,并采取有效的综合治疗将有可能挽救一部分患者,延长患者的生存期,从而使总的5年生存率有所提高。

  因此有必要建立规范CRC随访制度,然而CRC根治术后的随访仍然具有争议,至今没有一致的随访方案。如今,英国的指南只有很轻微的随访意见――仅建议肝脏的影像学检查及结肠镜[29]。来自美国[30,31]、欧洲、加拿大的指南则在不同程度上推荐了随访的内容,包括临床探视、肿瘤抗原标志物CEA水平、结肠镜以及胸、腹部的影像学检查。总之,全球尚缺乏一致的、标准的随访制度。

  CRC术后随访的主要目的是通过在无症状的患者中早期发现复发情况并且能通过积极的再次手术治疗来提高患者的生存率。值得注意的是,事实上在有症状的复发患者中,其再次手术的几率非常低约1.7%~7%。随访的次要目的包括:早期发现并治疗肠道疾病(息肉,异时性肿瘤等)、解决手术相关问题、对患者的心理安慰、积累临床科研资料等。

  这些次要随访意义都很好理解,但是CRC随访的主要目的能否达到却一直存在争议。现有的临床证据还不能很好的证实CRC随访的临床意义。美国临床肿瘤学会(American Society of ClinicalOncology ,ASCO)的专家小组通过研究2500份有关CRC随访的文献后得出结论“目前急需高质量的临床试验(来证实CRC随访的临床意义)”。

  尽管目前对CRC的术后随访仍然没有相应的随访时间、随访强度以及随访检查方式的统一意见。但是根据CRC术后复发的自然临床规律,近年来对CRC复发转移治疗手段的进步,人们对CRC的术后随访还是有一个大致印象。大约80%的复发发生于术后前2年,约90%的复发发生于术后前5年。患者如果术后5年内不复发,则可以被认为治愈。异时性病变的发生率为每年0.35%并且与原发性病变有相似的治愈率。约20%~40%的患者会发展为肝转移,根治性术后的患者中每12人有1人发生肺转移。

  而目前对于复发转移性CRC 的干预措施也了显著的进步。在1989年,只有5%的肝转移患者适合手术切除[39]。而如今,大约20%继发性肝转移患者(通过化疗降期后这部分患者比例甚至更高)可以考虑手术治疗[40]。通过手术治疗后的肝转移患者5年生存率可望达到30%,而不治疗的肝转移患者中位生存时间仅6个月,化疗可以使中位生存时间延长至20个月。一项流行病研究认为,14.3%的肺转移患者适合治愈性手术[42],其3年生存率为59.2%。

  那么目前CRC根治术后的随访应该如何进行?美国2012年第三版结肠癌NCCN给出的随访建议是这样的:

  1、术后2年每3-6个月进行一次随访,然后每6个月随访一次直至总共5年;

  2、对于T2及以上的患者,如果患者有可能接受进一步的干预,则起初2年每3-6个月进行CEA检测,以后每6个月检测CEA直至总共5年;

  3、对于高复发风险的患者(如肿瘤淋巴、脉管浸润或分化差的肿瘤),每年进行一次胸部/腹部/盆腔 CT×3~5年;

  4、1年内复查结肠镜,如术前结肠镜未进行则术后3~6月内给予结肠镜检查。如发现高危腺瘤,则1年后再次复查结肠镜;如未发现高危腺瘤,3年内复查,以后每5年复查一次。

  5、PET-CT不作为常规推荐。

  中国结直肠肿瘤筛查、早诊早治和综合预防共识意见认为:早期CRC内镜下治疗后第1年的第3、6、12 个月定期行全结肠镜随访。无残留或再发者。此后每年随访1次;有残留或再发者,追加外科手术切除.每3个月随访1次(包括血清肿瘤学标记物、FOBT等):病变完全切除后每年复查1次结肠镜。分次切除的早期CRC或癌前病变,有再发和残留可能。大部分再发或残留病变多发生于第1年内。

  近年来,随着手术和新一代的化疗药物的出现(奥沙利铂、伊立替康等)以及针对EGFR、VEGFR、KRAS基因等的分子靶向药物的上市,复发、转移性晚期结直肠癌的治疗效果有了进一步的提高。人类不断提高癌症治疗效果的同时也寄希望于通过随访能及早发现复发转移性疾病,以期获得更大的治疗获益。基于大规模的高质量的临床试验数据,制定合理、标准的CRC术后随访制度就是目前迫在眉睫的重大研究课题!