结直肠癌的研究进展

  

  结直肠癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。据WHO Dr.Parkin [1.2]等报道,2002年全世界新诊断结直肠癌为102万例,占发病率第3位,死亡52.9万例,占死亡率第4位。在西方国家结直肠癌死亡率占肿瘤患者死亡的第2位。近几年来结直肠癌发病率呈上升趋势,其5年现患病例数居恶性肿瘤第3位。我国结直肠癌每年发病人数为15.06万,每年死亡人数为8.61万。在我国恶性肿瘤中发病率和死亡率中,结直肠癌均为第5位,其中女性为第6位(WHO,2002)。发病率和死亡率均呈上升趋势。我国卫生部2003年12月颁布的《中国癌症预防与控制规划纲要》(2004-2010年)中,被列为重点防治的8种恶性肿瘤中,结直肠癌排在第5位。结直肠癌依然是各国重点防治的恶性肿瘤之一。

  一 、结直肠癌病因研究

  近十余年,随着关于结直肠癌相关基因和基因机制的研究的进展和很多新的相关基因的出现,对结直肠癌的基因机制认识不断完善。

  结直肠癌的发生、发展是一个受多基因、多步骤调控的复杂过程,此过程常与细胞增殖、凋亡失控有关,涉及癌基因、抑癌基因、错配修复基因以及一些修饰基因。

  1、  癌基因

  Ras基因,其绝大多数突变是K - Ras基因突变,约占结直肠癌患者的50%[3]。Ras基因的表达产物P21能与GTP /GDP结合,并且具有GTP酶活性。当正常细胞受到生长因子受体刺激时, Ras蛋白与GDP分离而与GTP结合,活化的RAS蛋白P21通过Raf-1和刺激MAPK通路将生长因子的信息传递给细胞核,而后GTP水解成GDP,P21失活。而突变的Ras基因的蛋白产物不能将与之结合的GTP水解, RAS蛋白持续处于活化状态,因而持续的刺激细胞增殖。肿瘤组织旁的正常上皮细胞中也有Ras基因突变,说明Ras突变是结直肠癌发生的早期事件。同一肿瘤中存在不同的Ras突变说明导致Ras突变的条件很多。同时,突变的Ras可下调抑癌基因COX-2。K-Ras基因激活突变与抑癌基因P16启动子区甲基化高度相关[3]。Ras基因激活后通过RAS/Raf,RAS/P I3 - K和RAS/RAL三个转导途径发挥功能[4]

  2、抑癌基因

  p53基因:75%的散发性结直肠癌中存在p53基因突变,突变频率与肿瘤的恶性生物学行为相关。p53基因变异程度与结直肠癌的分化程度,有无肝脏转移或淋巴结转移及Dukes分期有关,这对患者预后有重要意义[5]。

  APC基因( adenomatous polyposis coli,腺瘤样结肠息肉基因):APC基因在5q21,家族性腺瘤性息肉病( FAP)是该基因突变或丢失引起的,同时在无家族史的结直肠癌患者中约35% - 60%也存在该基因丢失。APC基因作为结直肠癌的"看门基因" ,负责大肠上皮细胞的自稳定,成为结直肠癌发生的限速因子。

  其他抑癌基因TGFβⅡR、DCC、MCC (mutated in colorectal cancer)等也证明与结直肠癌的发生相关。

  3、错配修复基因(m isma tch repa ir gene,MMR基因)

  MMR基因包括hMSH2、hMSH3、hMSH6、hMLH1、hPMS1、hPMS2,被认为是“看护基因”,负责基因组的稳定性;该系统基因突变即可导致所有基因包括APC基因的突变率增高,最终导致结直肠癌发生。MMR基因突变引起的微卫星序列改变被称作微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI),通常情况下可被一些错配修复蛋白校正。然而,在一些肿瘤中,错配修复基因发生突变导致错配修复蛋白功能下降会导致修复失败[6]。遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)的基因学发病基础是微卫星不稳定,即错误序列的重复出现,在HNPCC家族中,至少有一种已知的MMR基因发生突变。最常发生的是hMLH1 与hMSH2[ 7 ],这两者突变可达HNPCC患者的85%。MMR基因突变还导致15%~20%的散发性结直肠癌[8]。错配修复基因突变也可导致Bax的等位基因移码突变,而Bax基因是凋亡通路中的核心基因。

  4、修饰基因

  除了上述基因外,许多其他基因也在结直肠癌的发生中起重要作用。COX-2是COXs (环氧合酶)家族的2个成员之一,COX-2在结肠癌细胞中过表达,组织培养系统中过表达COX-2的结肠癌细胞产生促进血管形成的因子。由于存在该基因的拮抗剂,COX - 2显得更加重要。

  核受体过氧化物酶体增殖子激活受体( PPARs):PPARs的一个亚型PPARs-γ在结直肠癌细胞中高水平表达。给予肠道肿瘤易感小鼠PPARs-γ的一种配体后结肠肿瘤数明显增加。还有研究表明:PPARs-γ的激活增加带有APC基因突变。

  二 、结直肠癌的手术治疗

  1、根治性手术

  目前对于结直肠癌的首选治疗方法仍是根治性手术切除,但其治疗效果还不够理想,近三十多年来提高并不显著。

  美国癌症协会Cutler 统计分析25 000例结直肠癌资料,外科治疗结肠癌5年生存率从1940 - 1960 年由48 %提高到56 % ,直肠癌由44 %提高到50 %。英国牛津大学临床试验研究中心收集1960-1987年世界各地所有结直肠癌临床随机治疗资料共计97组154项研究,包含32 000余例。结肠癌手术治疗3 年生存率为74 % ,直肠癌为65 %;5年生存率分别为56. 1 %和45. 1 %。最近,大宗病例报告的术后5 年生存率在70 % (结肠癌) 和50 % (直肠癌)左右[9]。

  2、腹腔镜手术

  自从1990年开展了世界上第一例腹腔镜辅助的结肠癌切除术后,腹腔镜就日益显示出其在结直肠手术上的优势。腹腔镜影像放大作用,使得术中对血管、神经等重要结构的辨认更为清楚,操作更为精确,尤其在盆腔手术操作中具有相当的优势,这都是开腹手术所无法企及的。

  从目前的研究结果来看,多数学者认为腹腔镜手术安全、疗效肯定。结直肠癌患者不管采取腹腔镜手术还是开腹手术, 术后肿瘤复发及术后长期生存率的决定因素是手术是否遵循结直肠癌根治性切除的无瘤原则。大宗随机对照试验显示腹腔镜能达到与开腹手术相同的根治效果。

  英国医学研究委员会(Medical Research Council,MRC)组织27个医学中心开展的794 位患者参加的CLASICC(conventional versus laparoscopic assisted surgery in colorectal cancer) RCT临床试验结果显示[10]:腹腔镜组患者的肠功能恢复时间、恢复正常饮食的时间均与开腹组相似,但平均住院时间短于开腹组,两组之间的住院病死率基本相同。美国COST (Clinical Outcomes of Surgical Therapy)研究组开展的包括48个医学中心863例结肠癌患者(腹腔镜组435例,开腹组428例)的RCT研究结果表明[11],腹腔镜组的围手术期恢复情况优于或不差于开腹组:腹腔镜组的住院时间短( P < 0. 001) 、术后镇痛药用量少( P = 0. 02);两组的总并发症发生率、围手术期病死率无明显差别( P = 0. 64、P = 0. 40) 。虽然腹腔镜组的术中并发症发生率似乎高于开腹组(术中出血1.8% vs 0.2% ,肠管损伤1.4% vs 0.5% ,脾脏损伤0% vs 0.5% ,其他术中并发症0. 7% vs 0. 7% ) ,但其术中并发症的总体发生率无明显差别(3.7% vs 1.9% ,P = 0. 10) ,两组术后并发症总体发生率亦无明显差别(18.7% vs 18. 6%,P = 0. 98)。基于COST大样本、多中心、前瞻性RCT临床研究的结论,2005年,美国结直肠外科医师协会( the American Society of Colon and Rectal Surgeons,ASCRS)和美国胃肠内镜外科医师协会( the Society of American Gastrointestinal Endoscopic Surgeons, SAGES)签署联合声明:对于可以治愈的结肠癌,由有经验的外科医生完成的腹腔镜结肠切除术,可以达到与开腹手术相同的肿瘤相关生存率。

  以下部分其他国外研究也报道了相似的结果。

  Lujan等[12]进行了一项包括102例腹腔镜结直肠癌手术患者的单中心、回顾性研究,随访时间1~111个月,平均64. 4月,其TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的5年生存率分别为73%、61%、55%、0%,而美国国家癌症数据库(National Cancer Data Base,NCDB ) 相应的生存率分别为70%、60%、44%、7%;法国Leroy等[13]开展了关于腹腔镜直肠癌根治性切除手术的前瞻性临床研究,随访时间6 ~96 个月,平均36个月,未发现戳孔部位复发,肿瘤局部复发率仅为6%,肿瘤相关性5年生存率为75%。上述结果与开腹手术基本相当;西班牙Lacy等[14]开展了包括219例可切除的结肠癌的RCT临床研究,随访时间27~85个月,中位数43个月。虽然两组总生存率差异无显著性( P = 0. 16) ,但腹腔镜组的肿瘤相关生存率明显高于开腹组( P = 0.02);对于TNM分期Ⅰ、Ⅱ期的结肠癌,两组的复发率、生存率差异无显著性,但对于TNM分期Ⅲ期的结肠癌,腹腔镜组的复发率、总生存率、肿瘤相关生存率均优于开腹组( P = 0.04、P = 0.02、P = 0.006) 。两组切口复发率差异无显著性;美国Patankar等[15]]对10年期间344例(腹腔镜、开腹组各172例)结直肠癌手术进行了前瞻性、非随机、对照性临床研究,随访时间3~128个月,平均52个月,腹腔镜组、开腹组的术后局部复发率差异无显著性( 3.5% vs 2.9%,P = 0.76) ,值得注意的是,腹腔镜组的1. 7% (3例)复发者为切口、戳孔肿瘤复发;两组术后远处转移发生率差异无显著性( P = 0.61) ,两组总生存率差异亦无显著性( P = 0. 23);意大利Feliciotti等[16]的前瞻性、非随机、对照性临床研究的结论是,腹腔镜与开腹结肠癌根治术的长期生存率差异无显著性。对74例腹腔镜手术与75例开腹手术患者随访36~96个月(平均48. 9个月)的结果表明,腹腔镜组与开腹组的局部复发率、异时性远处转移发生率、累计生存率差异无显著性( P = 0.105、0.563、0. 513) ;加拿大Poulin等[17]的前瞻性研究结果表明,TNM分期Ⅰ~Ⅲ期的直肠癌行腹腔镜根治性切除手术( TME)后5年生存率72.1% ,局部复发率4.3% ,无戳孔部位复发。这与开腹手术结果基本相当。

  国内有少数关于腹腔镜结直肠癌根治术中、远期疗效的小样本、单中心、回顾性研究报道,尚未有大样本、多中心、前瞻性研究报道,也没有RCT研究报道。报告结果表明:采取腹腔镜切除手术是安全的,近期和长期随访结果与开腹手术无显著性差异。

  谭敏等[19]报道了78例腹腔镜结直肠癌切除手术,随访时间2~60个月,肿瘤分期Dukes B、C1、C2 期的患者累计生存率分别为95.0%、68.8%、58.8%;傅卫等[20]报道了9例腹腔镜直肠癌腹会阴联合切除(Dukes B期5例、C期4例)的长期随访结果,随访时间40~94个月,中位数80个月,5年生存率达77. 8%,未发现戳孔处的肿瘤复发;郑民华等[21]将可根治性切除的结肠癌非随机地分为两组(腹腔镜组30例、开腹组34例)进行比较,随访时间8~36个月,两组均无切口种植转移,3年累计生存率差异无显著性(84% vs 84%,P > 0.05);关竞红[22]、杜燕夫[23.24]等分别报道了80例、137例腹腔镜下的结直肠癌手术,平均随访时间均约1年,未见切口、戳孔肿瘤种植,也取得较好的近期生存结果。

  三 、结直肠癌的化学治疗

  结直肠癌的新诊病例中约有30%属于进展期或转移性病变(约有20%患者已有肝转移),另外还有20-30%病例,手术后会出现复发或转移性病变。最终将有50%病例归属于进展期或转移性结直肠癌。这些病例的预后极差,同时也是5年生存率一直徘徊在50%左右的原因。显然不可能单靠扩大切除范围来改变预后。化学治疗是目前可用于治疗此类患者的主要手段。

  结直肠癌是化疗相对敏感的肿瘤,近10年来结直肠癌化学治疗方法的进步,使进展期结直肠癌化疗的效果得以提高。进展期结直肠癌化疗包括术前、术中及术后辅助化疗。疗效确切的药物有5-氟尿嘧啶,卡培他滨,喜树碱类,奥沙利铂等;靶向药物Avastin和Cetuximab也显示出较好疗效。

  1、首选药物5-FU

  多年来,5-FU一直是治疗晚期大肠癌的首选药物,5-FU与四氢叶酸(FA)联合应用被国际公认为进展期或转移性结直肠癌的标准一线治疗方案,有效率在30-40%左右。此外,几种新药如草酸铂(Oxaliplatin,L-OHP)、伊立替康(Irinotecan,CPT-11)、卡培他滨(Capecitabine,Xeloda)和羟基喜树碱(Hydroxylcamptothecine,HCPT),单用效果确定,与5 C Fu/CF联合应用初步结果令人鼓舞。

  希罗达(Xeloda) 又称卡培他滨(Capecitabine),5-FU的前身药物,是一种氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯,作为口服药物,能模拟持续静脉注射5-FU。国内外研究示希罗达治疗晚期或复发性结直肠癌和复发转移性乳腺癌疗效肯定,患者耐受性良好[25.26]。它治疗晚期结直肠癌效果至少相当于5 - Fu/ CF(Mayo 方案) ,甚至5 - Fu/ CF无效时,应用Xeloda也有效。加上用药方法是口服,不必注射,更为方便;除手足综合症和腹泻外,其它毒性副作用较轻,所以其问世后即受到人们重视。1998年11月开始启动X - ACT 临床试验。至2001 年11 月,164个医疗中心参与,入组1987例(Dukes’C 期结肠癌) 随机分配到两组:Xeloda组――口服Xeloda 1 250 mg/m2 Bid d1-14,停7 天,每疗程3 周,共8 疗程;5 C Fu/CF 组――CF 20 mg/ m2 5 - Fu 425 mg/ m2 静注qdd1 - 5 ,每疗程4 周,共6 疗程。主要观察术后无病生存率(DFS) 。至2005 年,中位随访4. 3年(51个月) ,随访结果表明Xeloda 至少与5 - Fu/ CF效果相当(3年无病生存率为64.2 %) 。但作为辅助化疗,无复发生存较5 - Fu/ CF为优,且毒性副作用(如腹泻、恶心P呕吐、胃炎、脱发、白细胞下降等) 比5-Fu/ CF少,仅手足综合症和高胆红素血症较多( P< 0.001) [27]。由于Xeloda等同5- Fu/CF ,所以临床也常用Xelox方案,即Xeloda加Oxaliplatin。

  5 - Fu/ CF加Oxaliplatin在早期结肠癌治疗中也获得良好效果,FOLFOX4方案是目前结肠癌的标准辅助治疗方案。自1998 年10月启动一项Ⅱ、Ⅲ期结肠癌术后辅助Oxaliplatin/5 - Fu/ CF 治疗的多中心国际研究(简称MOSAIC试验) 。有20个国家146 家医院参加,至2001年1月共入组2 246例患者。对照组用CF 200 mg/ m2静滴2小时,然后5 - Fu 400 mg/ m2 静推; 再后5 -Fu600 mg/ m2 持续静脉灌注22小时,连续2天,每周期14天。试验组除采用上述方案外,第一天加Oxaliplatin 85 mg/ m2静滴2小时。2004年ASCO会上发表MOSAIC初步结果,试验组3年无病生存率为78.2 %,优于对照组(72.9%) ,复发危险下降23 %。2005年,De Gramont 等又报告4年随访结果,中位随访48. 6月,对于Ⅲ期病人FOLFOX4 组4年无病生存率为69. 7 %,优于对照组(61 %) ,复发危险减少25 %;对于Ⅱ期病人试验组4 年无病生存率为84. 3 % ,亦比对照组(82. 7 %) 为好,复发风险减少20 %[28]。

  2、CPT-11

  CPT-11为喜树碱半合成衍生物,在欧美及日本进行的临床研究中,发现它对晚期结直肠癌疗效肯定,且与5-FU无交叉耐药,被推荐给晚期结直肠癌5-FU治疗失败的二线药物。Douillord[29]等研究认为CPT-11联合5-FU/FA方案一线治疗晚期结直肠癌能够取得在有效率、至疾病进展时间、总生存率等方面的显著改进,优于单用5-FU/FA方案。管忠震等报道单药CPT-11治疗晚期结直肠癌有效率16%,48%病情稳定,而且一些既往用5-FU[30]治疗无效者仍可获得20%缓解率,认为CPT-11与5-FU无交叉耐药性。

  FOLFIRI方案,即在5 - Fu/ CF基础上加上开普拓( Irinotecan,CPT-11) 。CPT-11是喜树碱半合成衍生物,在肝脏代谢成活性型SN- 38,使拓扑异构酶Ⅰ(Topo -Ⅰ) 失活,致DNA 发生不可逆的单链断裂,癌细胞死亡。临床已证明单药或与5 - Fu/ CF 联合使用对晚期结直肠癌有效。FOLFIRI 作为Ⅱ、Ⅲ期结肠癌术后辅助治疗是否比5 - Fu/ CF 更有效呢? 自2000年1月份启动一项随机试验―――PETACC-3试验(V307试验),来自32个国家340 地区的3 005例Ⅱ、Ⅲ期结肠癌术后患者随机入组。至2005 年初步小结,此方案对Ⅲ期结肠癌患者的3年无瘤生存率有提高趋势,总生存率有待进一步观察;试验结果还表明,此方案没有预料外的毒性,腹泻与中性粒细胞减少发生率不高,毒性反应在可接受范围[31].

  3、  靶向治疗

  两种靶向药物Bavacizumab (Avastin) 和Cetuximab (C-225)己被美国FDA (2004年)和欧洲European Commission(2005年初) 批准用于转移性结直肠癌。Avastin是对抗血管上皮生长因子A(VEGF- A)的单克隆抗体;C-225是对抗上皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体。临床试验证实它们是与化疗药物联合应用能显著提高晚期结直肠癌病人的生存率。

  2001年7月至2003年1月在欧洲11个国家的56个研究中心开展的BOND研究[32],筛查了576 例患者, 474例( 82.1%) 患者表达EGFR, 其中329例入选, 按2∶1的比例随机分为两组, 218名患者接受西妥昔单抗联合伊立替康治疗, 111名患者接受西妥昔单抗单药治疗。西妥昔单抗的初始剂量为400 mg /m2, 第1周, 随后为每周1次250 mg /m2。伊立替康则采用入组前最近用过的相同剂量和方案。单药组出现疾病进展后可转入联合治疗组。全部患者持续治疗至疾病进展或出现不能接受的毒性反应。结果表明, 西妥昔单抗治疗EGFR 表达的晚期大肠癌的有效率为10.8%, 而与伊立替康联合的有效率为22.9%。联合治疗组的中位至疾病进展时间达4.1个月, 明显长于单药组的1.5 月( P < 0.001) , 并且联合组的生存期为8.6个月, 也更长于单药组的6.9个月(P=0.48)。尤其是对伊立替康治疗1个月内进展的亚组患者, 联合组的有效率为25%, 高于西妥昔单抗单药组的14.1%( P=0.07) 。值得注意的是, 对以往草酸铂和伊立替康治疗均失败的亚组病人, 联合组的有效率达22.2%, 也明显高于单药组的8.5%( P=0.01)。

  四 、结直肠癌辅助性放射治疗

  针对直肠癌手术局部复发,早在二十世纪五十年代就有学者试图利用有效的术前放疗作为辅助治疗以控制晚期病人的术后局部复发。术前放疗的优点主要是减少手术时肿瘤接种、降低肿瘤分期,增加手术切除和保肝的可能性、肿瘤床供血供氧良好有利放疗。虽然早期回顾性研究提示术前放疗对Dukes’C 期直肠癌病人有令人鼓舞的提高生存率的作用,与单纯手术者比较为37 %比23 %。还有几个随机试验似乎证实术前放疗有提高生存率的好处。但后来10 个随机试验中9个试验不能证明术前放疗对生存率有好作用,1987 年以前发表的术前放疗随机试验的汇总分析支持术前放疗没有提高生存率的作用[33] 。但是术前放疗确实能加强局部控制并且能降低分期、增加保肛机会。

  最近结直肠癌研究合作组汇总22 个随机试验,其中术前放疗14 个试验共6 350例;术后放疗8个试验共2 157例,有放疗的总生存率比单纯手术者稍好(5 年生存率45 %比42. %; 10 年生存率26. 9 %比25. 3 %) ,术前放疗组5 年和10 年局部复发率分别为12. 5 %和16. 7 % ,而单纯手术者分别为22. 2 %和25. 8 %( P < 0. 00001) ;术后放疗组5 年局部复发率为15. 3 % ,而单纯手术者为22. 9 %( P =0. 0002) 。可见,无论术前或术后放疗对加强局部控制减少复发有显著作用。术前放疗组死亡稍低于单纯手术组(45 %比50 %,P = 0. 0003) 但治疗后1 年内死于他因的却有所增加(8 %比4 %,P <0.0001) 。作者还认为高剂量术前放疗( > 30 Gy)似乎更优于术后放疗[34] 。

  基于增加放疗效果和防止远处转移以及进一步争取提高生存率,所以除放疗外,再加化疗――术前或术后放化疗。胃肠肿瘤研究组GITSG- 7175 随机试验表明术后放化疗比单纯手术者有显著好处,5 年局部复发率11 %比20 %;远处转移率26 %比36 %;5 年生存率59 %比44 %[35] 。另一个研究是中北部肿瘤治疗组Mayo794751 试验亦证实放化疗对局部控制和生存率有好处。美国癌症研究所的共识会推荐对T3/ 4或淋巴结转移的直肠癌作术后放化疗[33]。

  2005年Gerard[36]等报告一项随机试验的结果,阐明放疗加化疗的疗效。从1993-2003年733例分别随机进入单纯放疗组(45Gy/ 25次/5周) 和放化疗组(除上述方案放疗外,再加CF 20 mg/m2 静注,5 - Fu 350 mg/m2 静注,d1 - 5 ,第1、5周施行) ,放疗后3 - 10周手术。术后两组病人均接受4 疗程辅助化疗(方案同前) 。结果放化疗组术前达到肿瘤消失(pCR) 占11. 7 % ,明显优于单纯放疗组(3.7 %,P < 0. 0001) ,但3 - 4级毒性反应也升高(14. 6 %比2. 7 % ,P < 0. 0001) ,5 年总生存率分别为67. 8 %比66. 6 % ,并无明显差异。至于术前放化疗与术后放化疗两者谁优谁劣尚未确定,但目前多趋于术前放化疗。

  尽管术前放化疗越来越受到学者接受和推广,但是具体的放疗方案尚有很多争议。

  五、 结直肠癌肝转移的治疗

  结直肠癌肝转移是影响结直肠癌预后的重要因素,25%的结直肠癌患者确诊时即伴有肝转移,另有25%患者则在根治术后出现肝转移,无法切除肝转移灶的患者中位生存期仅6. 9个月[37.38]。约50%的结直肠癌患者最终死于本病,其死因主要与结直肠癌肝转移有关。因此,结直肠癌肝转移的诊断和治疗,尤其是通过积极的综合治疗改善预后,一直是国内外学者的研究热点。

  目前结直肠肝转移的治疗方案很多,包括手术治疗、化疗(全身静脉化疗和介入治疗) 、基因治疗和肝转移灶的局部治疗(射频消融、激光消融、无水酒精注射和冷冻切除术)等,其中手术是目前唯一有效的治愈手段。

  国外大宗病例报道治愈性肝切除术的手术死亡率为1%~2.8%,术后5年生存率为34%~38%[39] ,但仅有10% ~25%结直肠癌肝转移患者确诊时适于手术切除,因此各种非手术治疗的作用正日益受到关注[40]。2001年Memon报道的荟萃分析(Meta Analysis)资料显示,结直肠癌肝转移手术后5 年、10 年生存率分别是16%~49%和17%~33%,手术死亡率0~9%[41]。

  目前最常用的化疗方案有甲酰四氢叶酸钙(calcium folinate, CF) + 5-Fu +奥沙利铂(oxaliplatin, OX)的FOLFOX方案和5-Fu + CF +依立替康( Irinotecan, IRI)的IFL 方案。2004 年Goldberg[42]等报道一项国际多中心研究, 1999年5月~2001年4月共795例未经治疗的转移性结直肠癌患者入组FOLFOX、IFL、IROX三组中位肿瘤进展时间为8. 7、6. 9和6. 5月,有效率为45%、31%和35% , 中位生存期为19. 5、15. 0 和17. 4 月;结果显示FOLFOX组显著优于其他两组;其严重毒副反应如恶心、呕吐、腹泻、血细胞减少性发热、脱水症状发生率也较低;含有OX方案组患者的神经毒性和血液学毒性较常见。该研究结果显示FOLFOX方案是一个高效低毒方案,应推荐为治疗进展期结直肠癌患者的标准方案。